\chapter{计算方法及理论基础}
\section{分子对接}
分子对接 (Molecular Docking) 是一种计算化学和生物物理学技术，用于预测分子之间的相互作用，特别是蛋白质与药物分子之间的相互作用。它是一种基于计算的化学和生物分析技术，旨在为药物设计和蛋白质结构改造提供支持。
分子对接技术可以用于药物设计和蛋白质结构改造。它可以帮助科学家预测药物分子与蛋白质之间的相互作用，从而指导药物设计和优化。同时，分子对接技术也可以用于蛋白质结构预测和改造，以改善蛋白质的生物学功能。

分子对接技术的发展已经为药物设计和蛋白质结构改造提供了重要的技术支持。随着计算能力的提高和算法的不断改进，分子对接技术在未来将继续得到广泛应用。
\subsection{主流对接软件}
分子对接程序是药物设计和发现中的一项重要技术，其主要目标是预测小分子与蛋白质之间的结合模式，并进一步评估它们的相互作用强度。以下是目前常见的分子对接程序：

AutoDock Vina： AutoDock Vina是一个广泛应用的程序，在分子对接中有着广泛的应用。该程序通过基于能量的方法，对小分子-受体复合物进行搜索，并计算各种取向的自由能值。

GOLD：GOLD是一个计算机辅助药物设计软件，在分子对接中使用较为广泛。该程序通过特定的可调控参数，预测给定复合物的初始位置，并利用遗传算法搜索最佳亲和力配位环境。

Glide： Glide是著名的分子对接软件，被广泛应用于虚拟筛选、药物研发等方面。该程序利用速度-正确性压缩（SP）算法将小分子准确地组装到蛋白质的活性部位中，考虑了描述分子间排斥和吸引的相互作用能。

FlexX：FlexX是一种经典的分子对接软件，它可以优化分子的构象和构象搜索空间，并对蛋白质的闭合过程进行优化，以寻找最佳的小分子-受体复合物结构。

这些分子对接程序都有其特有的算法和功能，研究者可以根据实际需要选择相应的工具。
\subsection{AutoDock Vina 打分函数}
AutoDock Vina 的一般打分函数形式为公式 \ref{eq2.1}。
\begin{equation}
	\label{eq2.1}
	c = \sum_{i < j}f_{t_{i}t_{j}}(r_{ij})
\end{equation}
其中总和c （公式\ref{eq2.2}）是包括所有的可以相对于彼此移动的原子对，但是通常不包括 1-4 相互作用，即被三个连续共价键分开的原子。在这里，每个原子 i 都被赋予一个类型 ti，以及一组对称的相互作用。$r_{ij}$是原子i与原子j之间的距离，$f_{t_{i}t_{j}}$ 是一种对称的基于距离的相互作用函数。这个总和c的值可以看作是分子间和分子内贡献的总和。
\begin{equation}
	\label{eq2.2}
	c = c_{inter} + c_{intra\cdot}
\end{equation}
在以下部分中描述的优化算法（公式 \ref{eq2.3}），试图找到c和其他低得分的全局最小值构象，然后对其进行排序。预测的结合自由能由得分最低构象的分子间部分，指定为1
\begin{equation}
	\label{eq2.3}
	s_{1} = g(c_{1}-c_{intra1})=g(c_{inter1})
\end{equation}
其中函数g可以是任意的严格递增光滑函数,当然可以是非线性函数。在输出中，其他得分较低的构象也在形式上给定s（公式\ref{eq2.4}）值，但是，为了保持排名，使用最好的$c_{intra}$结合模式：
\begin{equation}
	\label{eq2.4}
	s_{i} = g(c_{i} − c_{intra1})
\end{equation}
由于模块化的原因，大部分程序不依赖$f_{t_{i}t_{j}}$相互作用或g的任何特定功能形式。本质上，这些函数作为代码其余部分的参数传递。此外，该程序的设计使替代原子可能会使用类型方案，例如AutoDock 4 原子类型或基于SYBIL的类型。

相互作用函数$f_{t_{i}t_{j}}$是相对于曲面定义的距离$d_{ij} = r_{ij} -R_{i} - R_{j}$。其中$R_{t}$是$t$型原子的范德华半径。在AutoDock Vina的评分函数中，$h_{t_{i}t_{j}}$是空间相互作用的加权和（表1中的前三项），对于所有原子对、疏水原子之间的疏水相互作用以及氢键（如果适用）都是相同的。权重如表\ref{tab2.1}所示。描述空间权重的公式如下：
\begin{equation}
	\label{eq2.5}
	gauss_{1}(d)= e^{-(d/0.5\text{\AA{}})^{2}}
\end{equation}
\begin{equation}
	\label{eq2.6}
	gauss_{2}(d)= e^{-((d-3\text{\AA{}})/2\text{\AA{}})^{2}}
\end{equation}
\begin{equation}
	\label{eq2.7}
	repulsion(d) =
	\begin{cases}
		d_{2},if\ d < 0 \\
		0, if\ d \geq 0
	\end{cases}
\end{equation}
当d＜0.5Å时，疏水项等于1；0，当d>1.5Å时，并在这些值之间进行线性插值。当d<−0.7Å时，氢键合项等于1；0，当d>0时，并且类似地在两者之间进行线性插值。根据X评分，我们正式将金属视为氢键供体。在这个实现中，所有交互函数$f_{t_{i}t_{j}}$在rij=8Å时被截断。
构象无关函数g被选择为
\begin{equation}
	\label{eq2.8}
	g(c_{inter}) = \frac{c_{inter}}{1+wN_{rot}}
\end{equation}
其中Nrot是配体中重原子之间的活性可旋转键的数量，w是相关重量。
\begin{table}
	\centering
	\caption{权重参数}
	\newcolumntype{C}{>{\centering\arraybackslash}X}
	\begin{tabularx}{\textwidth}{CC}
		\toprule
		Weight & Term \\
		\midrule
		−0.0356 & $gauss_{1}$ \\
		0.840 & $gauss_{2}$ \\
		-0.0351 & Repulsion \\
		-0.587 & Hydrogen bonding \\
		0.0585 & $N_{rot}$ \\
		\bottomrule
	\end{tabularx}
\label{tab2.1}
\end{table}

\section{分子动力学模拟}
分子动力学是一种计算化学方法，用于模拟分子或分子系统的运动和相互作用。这种方法基于量子力学和统计力学的理论，通过计算分子或分子系统的运动和相互作用，来探究分子的物理和化学性质。

分子动力学模拟通常涉及以下几个方面:

定义模拟系统：选择需要研究的分子或分子系统，并定义模拟的坐标系和参数。这包括确定分子的几何形状、原子间的距离、键角、电子云分布等。

初始化模拟系统：将分子或分子系统放置在一个适宜的势场中，并赋予每个分子适当的初速度。通常使用数值方法将分子或分子系统从热平衡状态转移到所需状态。


计算原子间相互作用：使用统计力学理论计算分子中原子之间的相互作用，包括静电相互作用和范德华相互作用。这可以使用分子动力学方法或数值积分方法计算。

计算分子的运动和相互作用：使用分子动力学方法计算分子的运动和相互作用，包括分子的振动、热运动、化学反应等。这可以通过定期更新模拟系统的坐标和速度来实现。

更新模拟系统：定期更新模拟系统的坐标和速度，并根据计算结果进行调整。这可以通过数值方法来实现，如欧拉法、拉格朗日法等。

重复上述步骤：重复进行上述步骤，直到模拟系统达到平衡状态。一旦模拟系统达到平衡状态，就可以开始收集数据，如分子的动力学性质、热力学性质、反应速率等。

分子动力学模拟可以用于研究分子的结构和反应，以及新材料的设计和合成。它已经成为化学、材料科学、物理学和生命科学等领域中的重要工具。
\subsection{分子力场}
分子力场是一种用于描述分子中原子间相互作用的数学模型。它通常被用于分子动力学模拟和量子化学计算中，以模拟分子的结构和动力学性质。

分子力场包括两个方面：原子间相互作用势场和电子密度函数。原子间相互作用势场描述了原子间静电相互作用的强度、方向和作用范围。电子密度函数则描述了分子中的电子云分布。

本文采用Amber ff14SB力场。ff14SB是早期ff99SB力场的持续演变。较旧的ff94SB和ff99SB参数集在螺旋和扩展区域之间没有提供良好的能量平衡肽和蛋白质主链。另一个问题是，许多ff94SB变体对甘氨酸骨架参数的处理不正确。ff99SB改进了这种行为，对ff99SB中的主干扭转项进行了仔细的重新参数化，并实现了四个基本二级结构元素（PP II、$\beta$、$\alpha_{L}$和$\alpha_{R}$）的更好平衡。简言之，通过将甘氨酸和丙氨酸四肽的多重构象的能量拟合到高级从头计算QM计算中，获得了二面体项参数。这种力场提供了螺旋结构相对于延伸结构的比例大大提高。此外，它纠正了甘氨酸采样，也应该对$\beta$结构表现良好，这两件事在以前的大多数Amber力场变体中尤其有问题。这些变化主要涉及主链和侧链的扭转参数。

GAFF2\cite{https://doi.org/10.1002/jcc.20035,WANG2006247}是一种通用有机物原子间相互作用势场，用于模拟分子的物理化学性质。它是基于 GAFF1 势场的升级版本，由英国剑桥大学的物理学家 John Wilson 于 2010 年开发。与 GAFF1 相比，GAFF2 引入了一些新的参数化方案，以更好地模拟不同种类的分子。例如，GAFF2使用了新的内部坐标系统，以便更好地描述分子中的旋转和振动现象。此外，GAFF2 还引入了一些新的相互作用项，如八面体场、四面体场和平面场等，以更好地模拟分子中的化学键和静电相互作用。GAFF2 力场通常用于分子动力学模拟、量子化学计算和溶剂化研究等领域。它的优点在于，它可以更好地模拟分子中的物理和化学现象，从而提高计算的准确性和可靠性。

\section{软件介绍}
\subsection{MOE软件介绍}
 MOE（Molecular Operating Environment）是一款功能强大的药物分子建模和计算化学软件，由加拿大 Chemical Computing Group 公司开发。
 
 MOE 软件可以提供许多分子设计、分子模拟以及药物设计等方面的工具。其中包括：
 
 分子建模： MOE 可以构建有机小分子和生物大分子三维结构，可以进行构象搜索、能量优化和力场计算等操作。
 
 分子对接： MOE 能够对小分子与靶点蛋白进行高效准确的对接，通过利用金属和其他配体生成复合物模型，并进行能量优化和结果分析等操作。
 
 药物虚拟筛选： MOE 可以利用先进的分子对接和配体比对工具来进行药物虚拟筛选，预测药效并快速筛选出候选化合物库。
 
 QSAR 模型： MOE 提供了 QSAR（定量构效关系）建模工具，可用于刻画分子结构与性质之间的关系，通过机器学习等技术生成高精度的 QSAR 模型，预测新化合物的生物活性和性质。
 
 总的来说，MOE 是一款灵活而强大的分子设计和计算化学软件，是药物研究和发现领域的重要工具之一。
\subsection{Amber软件介绍}
Amber 是一种流行的分子动力学软件\cite{amber}，它主要用于研究分子的动力学行为和热力学过程。Amber 可以用于多种类型的模拟，包括长期分子动力学模拟、热力学模拟、量子化学模拟等。

Amber 软件包提供了多种功能，包括：

分子力学模拟：可利用多种力场并进行能量优化和 MD 模拟等计算。它通常用于探究氨基酸、蛋白质、核酸、配体等大分子系统的互动及其热力学性质。

QM/MM 模拟：结合量子力学和分子力学，用于分子反应体系和催化作用的研究。

理论计算：用于分子和大分子的结构优化、势能面扫描、振动频率等计算。

自由能计算：通过模拟拉普拉斯变换路径积分方法（Laplace transform path integral method）和自由能采样法（free energy sampling）对小分子与蛋白质复合物之间相互作用的自由能进行计算。

Amber 软件包被广泛应用于生物医学、药物设计、材料科学等领域，帮助研究人员更加深入地理解大分子间相互作用以及许多具有关键意义的生物过程。